AACR 2020：索凡替尼联合卡莱普利单抗治疗晚期实体瘤Ⅰ期研究结果公布

2020年美国帕金森氏症数据分析总亦会(AACR)年亦会由都将转为线上，于4翌年27日-28日和6翌年22日-24日分两次举行。亦大会此后，北京大学该医院陆明教授代表其数据分析制作团队定为了和黄医药自力研制的用药酪氨酸丝氨酸本品（TKI）索凡替尼（surufatinib）牵头凯尔赫尔单抑止（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4改型单克隆抑止体）放射治疗早期单一病变的Ⅰ期诊断数据分析珠果（Abstract # 9563）。

数据分析见到，在频发转变过程里面，精神状态腹腔填充与的进展、重新分配、抗病毒逃逸和青霉素密切相关[1,2]，抑止腹腔填充放射治疗并不需要阻断受益矿物质，“饿死”。然而，抑止腹腔放射治疗也亦会有“挫败”的时候，即有些患儿亦会频发抑止腹腔放射治疗青霉素。近年有数据分析见到，平野激频发物体-1蛋白质生物体（CSF-1R）并不需要使相关巨噬蛋白质（TAM）向M2改型（参与抗病毒依赖性、促病变主导作用）极化，可调微环境至抗病毒依赖性情况下，造成了蛋白质最终做到“逃逸”。可见，在抑止过程里面，挽回微环境的抗病毒依赖性情况下，对于愈来愈必要地依赖性转变至关重要。

索凡替尼是一种新改型用药酪氨酸丝氨酸本品（TKI），不具抑止腹腔填充和抗病毒可调双重活性，其主导作用选择性是：通过依赖性腹腔内皮生长生物体蛋白质生物体（VEGFR 1/2/3）和成纤维蛋白质生长生物体蛋白质生物体（FGFR 1）来依赖性新生腹腔填充；还可通过依赖性CSF-1R，减缓M2改型TAM，推动飞翼对蛋白质的抗病毒此番（示意图1）。

示意图1 索凡替尼的抑止双重主导作用选择性

胃科学研究表明，索凡替尼依赖性各抑止肿病变的半依赖性浓度（IC50）低，假定索凡替尼与各抑止肿病变高基因表达紧密珠合，依赖性主导作用不强，抑止不强（示意图2）[3]。

示意图2 索凡替尼依赖性各抑止肿病变的IC50

基于奇特的抑止双重选择性，索凡替尼不具全盘的抑止活性。多项刚刚顺利完成的乳肿瘤大多声称，索凡替尼在神经系统激素、胆道肿瘤以及其他多种单一病变（包含胃肿瘤、脑肿瘤、非小蛋白质前列腺肿瘤等）颇具潜力的及较佳的可用性。

除了单药放射治疗，索凡替尼与抗病毒放射治疗的牵头应用于也在探险里面。昆虫科学研究表明，在大鼠肝硬化CT26模改型里面，与单独用药比起，索凡替尼牵头PD-L1或PD-1单抑止大多可弱化抑止，延长大鼠肉食昆虫整整[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期诊断数据分析（索凡替尼牵头凯尔赫尔单抑止放射治疗早期单一病变）的开展奠定了基础，索凡替尼与凯尔赫尔单抑止牵头应用于在早期单一病变里面不具一定的应用于潜力。

数据分析方法

数据分析的主要绕道是称赞索凡替尼牵头凯尔赫尔单抑止首次给药后28天内的静脉注射限制毒性（DLTs），以探险最主要耐受静脉注射（MTD），确认Ⅱ期中选静脉注射（RP2D）。次要绕道为评估放射治疗的事实缓解率（ORR）、无进展肉食昆虫期（PFS）、总肉食昆虫期（OS）和性疾病控制率（DCR），并测定索凡替尼和凯尔赫尔单抑止的药代物理现象（PK）。

静脉注射爬坡队列（n=16）采用宗教性的“3+3”静脉注射翻倍其设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg用药，每日1次），确认MTD；静脉注射扩展队列（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg用药，每日1次），进一步评估牵头建议书的可用性和（示意图3）。

示意图3 数据分析其设计

数据分析珠果

数据分析归属于的病变种类改型多，患儿年轻人仅限于广：截至2020年4翌年10日，数据分析共归属于30同上早期单一病变患儿，大多数为神经系统激素（neuroendocrine neoplasms，NENs），包含神经系统激素病变（neuroendocrine tumor，NET）和神经系统激素肿瘤（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还囊括珠直肝硬化（colorectal carcinoma，CRC）、胃肿瘤（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞肿瘤（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和心肌梗死突起蛋白质肿瘤（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个病变种（示意图4）。其里面，NET 8同上（G1/G2级4同上，G3级4同上）、NEC 13同上、CRC 4同上（其里面1同上为伴高度微卫星不稳定[MSI-H]）、GC 2同上、EC 2同上、MSCC 1同上。

患儿大多为既往标准放射治疗违宪或无必要放射治疗建议书的不能不切除的心肌梗死或局部早期帕金森氏症患儿，接受但会线放射治疗，其里面7同上接受过抑止腹腔填充放射治疗，但都未接受索凡替尼或抗病毒检查点本品放射治疗。

示意图4 入三组患儿的基线特征和性疾病诊断情况

索凡替尼（250mg）牵头凯尔赫尔单抑止不具较佳的可用性和耐受性。索凡替尼250mg静脉注射三组的≥3级放射治疗相关不良重大事件（TEAEs）频发率低于300mg三组（25.0% vs 58.3%）。静脉注射调整后，索凡替尼250mg三组的TEAEs明显低于200mg和300mg三组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）牵头凯尔赫尔单抑止在各个单一病变里面都不具明显的抑止活性。在29同上可评估的患儿里面，各个方面DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg比起，索凡替尼250mg静脉注射三组患儿的肉食昆虫讨价还价愈来愈好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs患儿的讨价还价愈来愈是明显，此外还有1同上EC、1同上CRC和1同上MSCC患儿获得PR（示意图5）。在此之前，30%（10/30）的患儿仍在放射治疗里面。

示意图5 目标病灶最佳反应瀑布示意图

总珠

各个方面来看，对于早期单一病变，愈来愈是是NENs患儿，索凡替尼牵头凯尔赫尔单抑止不具令人鼓舞的抑止活性，且耐受性较佳，没有推论到预想外的安全信号。Ⅰ期数据分析得不止，索凡替尼RP2D为250mg/天。在此之前，索凡替尼牵头凯尔赫尔单抑止放射治疗单一病变的Ⅱ期多里面心诊断数据分析（NCT04169672）已启动时，数据分析珠果或许期待。

陆明教授数据分析解读

从科学研究室到诊断：科学研究者索凡替尼与凯尔赫尔单抑止来与抑止主导作用

近年，抗病毒放射治疗在数据分析科技领域夺得重大进展。在此之前，通过PD-L1、等位基因负荷（TMB）和微卫星情况下等生物标志物寻找抗病毒放射治疗讨价还价的潜在年轻人是数据分析热点。然而这部分讨价还价年轻人仅达占所有患儿的20%，其余达80%的患儿接受抗病毒放射治疗能否讨价还价，如何讨价还价，是诊断的重要探险朝向。

除了自身，微环境也亦会影响飞翼抗病毒基本功能。如何通过可调微环境的抗病毒蛋白质（包含淋巴蛋白质和巨噬蛋白质等）基本功能，加不强抗病毒依赖性状况，从而弱化抗病毒检查点本品的，是在此之前各个领域诊断共同关注的问题。而PD-1单抑止牵头其他治疗法，包含抑止腹腔放射治疗、化疗以及其他基因表达本品，年末解决这一难题。

在此之前，PD-1单抑止牵头小分子抑止腹腔本品是最有前景的放射治疗建议书之一。索凡替尼是一种不具抑止腹腔填充-抗病毒可调双重抑止主导作用选择性的新改型用药TKI，一层面可以通过依赖性VEGFR 1/2/3和FGFR 1阻断腹腔填充；另一层面还能依赖性CSF-1R，通过可调TAM，推动飞翼对蛋白质的抗病毒此番。日本的REGONIVO数据分析里面，瑞戈非尼也是一种用药多抑止肿病变的多丝氨酸本品，与纳武利尤单抑止牵头展现不止不止来与抑止缺点。

数据分析者推测，索凡替尼/瑞戈非尼牵头PD-1/PD-L1单抑止的来与主导作用显然与CSF-1R抑止肿病变有关。在微环境里面，CSF-1并不需要与其招募来的TAM表达的CSF-1R紧密珠合，依赖性抗病毒蛋白质对的辨识和抗病毒反应。依赖性CSF-1并不需要解除TAM造成了的抗病毒依赖性，加不强PD-1单抑止治果，弱化整体的抑止。诊断前数据分析表明，索凡替尼牵头PD-1单抑止的明显优于单药放射治疗。基于此，数据分析者将这种牵头建议书投入生产乳肿瘤，即本项Ⅰ期诊断数据分析——这是一个从科学研究室到诊断的探险过程。

数据分析年轻人仅限于愈来愈广泛，探险抑止腹腔牵头抗病毒放射治疗在愈来愈多类改型患儿里面的

与此项数据分析近似于，REGONIVO数据分析也是抑止腹腔牵头抗病毒放射治疗用于单一病变的数据分析，但其珠果的复杂性还有待科学研究者。我们亦会参照REGONIVO数据分析，但未来并不回避与之顺利完成对比。抑止腹腔与抗病毒放射治疗牵头的来与选择性尚能未数据分析透彻，还均需顺利完成愈来愈多的乳肿瘤加以探险。

在入三组年轻人层面，REGONIVO数据分析归属于的是既往接受过放射治疗的早期GC和CRC患儿。与REGONIVO数据分析比起，本数据分析患儿年轻人覆盖仅限于愈来愈广泛，包含NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期数据分析珠果为基，对Ⅱ期数据分析无疑

此项Ⅰ期数据分析的数据分析目标包含两层面。第一，确认RP2D，选择最佳的索凡替尼静脉注射风速。第二，下一步推论索凡替尼与凯尔赫尔单抑止牵头建议书在各种早期单一病变里面的治果。

数据分析总称索凡替尼200mg、250mg和300mg三个静脉注射三组。在可用性层面，索凡替尼250mg静脉注射三组的TEAEs频发率愈来愈低，患儿在≥3级TEAEs和静脉注射调整后的TEAEs频发层面大多展现不止不止较好的耐受性在层面，索凡替尼250mg三组的较佳，7同上患儿达到PR，包含NEC、EC、MSCC、CRC和肺非典改型类肿瘤（LAC）。基于以上数据，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期数据分析的中选静脉注射。尽管Ⅰ期数据分析归属于患儿的比同上较少，但所获得的珠果为全面性Ⅱ期数据分析备有了很多参照，也弱化了数据分析者开展Ⅱ期数据分析的信心。

期待进一步数据分析为牵头建议书诊断全盘性增添论据

本项Ⅰ期数据分析珠果的定为令人振奋，在放射治疗可用性和适应证层面为下一步的Ⅱ期缩小样本量数据分析备有参照。在此之前，索凡替尼牵头凯尔赫尔单抑止放射治疗早期单一病变的全中国多里面心Ⅱ期诊断数据分析之前启动时，并开始先后入三组患儿，期待Ⅱ期数据分析并不需要就该建议书的诊断全盘性备有愈来愈多的论据。

本项Ⅰ期数据分析珠果确实，索凡替尼与凯尔赫尔单抑止牵头应用于，不具明显的抑止。既往在膀胱肿瘤、黑色素病变等里面的数据分析也声称，抗病毒微环境可调相关的基因表达本品与抗病毒放射治疗牵头应用于，并不需要发挥1+1＞2的抑止活性。这为基因表达+抗病毒放射治疗应用于于科技领域备有了愈来愈多的思路。然而在此之前诊断对于二者牵头的来与抑止选择性认识尚能不全盘，还均需愈来愈多的基础数据分析顺利完成险恶探险。

下一步探险夺得成果，缩小样本量Ⅱ期数据分析停滞不前推进

此项数据分析最主要的局限性在于，Ⅰ期数据分析只是探险性数据分析，主要是为全面性数据分析做匆忙。下一步数据分析计划是顺利完成缩小样本量的Ⅱ期诊断数据分析，主要推论牵头放射治疗的性疾病控制情况和患儿肉食昆虫整整。在此之前已在欧美5家数据分析里面心之前启动时，年末很快顺利顺利完成患儿入三组。

参照文献：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187