Science：癌症免疫疗法从新靶点——VISTA

虽然EVA需要强而有力的免疫中间体来对外用病毒，但免疫系统也必须控制这种中间体的风力，以免对卫生一个组织导致损伤。在过去10年里，美国科学家Randolph NoelleClark一个团队早就找到了许多被免疫系统用来“缓和”免疫中间体的水分子。不过，尽管这些被专指“倒数第适度需将闭环q”的水分子并不一定是有益于的，都能通过闭环T细胞膜对自身外用原的免疫中间体来受限自身免疫的演进，但它们也就会像“刹车”一样受限免疫系统对免疫细胞膜的偷袭。VISTA就是这类倒数第适度需将闭环q里面的一种, 在乳癌抑止里面起着关键。

VISTA正因如此专指V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与在世界上被找到的其它在活化的T白血球膜上隐含的倒数第适度需将闭环q相同，VISTA是一种在naïve T白血球膜上隐含的抑止适度深受体。先之前已有证据确实，敲除VISTA基因组就会稍稍上调T细胞膜抑制作用于的外用免疫力。

在1月底17日最新撰写于Science周报上的一项研究工作里面，NoelleClark一个团队实质性调查了VISTA在维持naïve T细胞膜无声和耐深受方面的基本功能[1]。

研究工作找到，VISTA的基因组缺陷就会引致naïve T细胞膜亚群的再次原产：无声（不大型活动）亚群明显减少，记忆样抑制作用于T细胞膜亚群缩减。在缺乏固有VISTA隐含的情况下，naïve T细胞膜在表观遗传基因组和酪氨酸高度表现为就会对T细胞膜深受体和细胞膜q刺激诱发更强的拥护。VISTA基因组缺陷或用外用体堵塞VISTA就会引致外用原选择适度T细胞膜明显扩增以及耐深受适度减小。不过，在水肿情况下下，VISTA在外用原选择适度T细胞膜上的隐含减小，其受限 naïve T细胞膜拥护的并能就会消亡。科学界们认为，这些找到确实，VISTA是naïve T细胞膜一个多样的倒数第适度需将深受体。

NoelleClark表示，VISTA显然是闭环乳癌和自身免疫适度疾病里面免疫中间体一个令人吃惊的靶点。就像其它倒数第适度需将闭环q一样，在乳癌里面堵塞VISTA显然就会增强肠道诱发外用选择适度免疫中间体的并能。

事实上，目之前，已有选择适度VISTA的本品进入针灸研究工作阶段，如CA-170。

CA-170是一款选择适度选择适度PD-L1和VISTA的口服小水分子双重拮外用剂。根据其游戏公司之一Curis官网引介，VISTA与PD-L1不具备相似的结构，两者都是T细胞膜基本功能的适当抑止q。先之前已有动物研究工作确实，PD-1/PD-L1相互抑制作用以及VISTA的联合堵塞可改善某些建模里面的外用中间体[2]。针灸之前数据库显示，CA-170在多种建模里面表现出新了类似PD-1或VISTA外用体的外用抑制作用，且生物医学研究工作假定其是安正因如此的。

2月底6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将支助并积极加入一项IIb/III期随机研究工作，在将近240例非结节非小细胞膜胃癌(nsNSCLC)患者里面风险评估CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上撰写CA-170治疗法多种类型（有数nsNSCLC）患者的IIa期“箱子研究工作”的针灸数据库。研究工作结果显示，与各种PD -1/PD-L1外用体相比，CA-170在nsNSCLC患者里面显示出新了较好的安正因如此适度和适当适度。数据库大力支持CA-170有显然沦为nsNSCLC的治疗法选择。

除了小水分子CA-170，Curis还在当年1月底从ImmuNext公司拿到了开发设计和商业化用于乳癌治疗法的VISTA外用体的独家世界权利，有数ImmuNext的压过化合物CI-8993（先之前为JNJ-61610588）——一款处于针灸阶段的VISTA单外用。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen所发展设计。2016年，Janssen启动了CI-8993的针灸研究工作，在Ia期试验里面风险评估其治疗法晚期实体瘤的安正因如此适度、药代力学和药效学。研究工作召募了12例患者，其里面1例患者出新现了与细胞膜q释放综合征关的的剂量受限副抑制作用。之后，Janssen选择结束研究工作，ImmuNext再次拿到了对CI-8993的领导权。根据最新的备忘录，Curis计划书在2020年再次启动CI-8993的Ia/Ib期研究工作。

VISTA也被专指PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1相似性物），最初于2011年3月底由NoelleClark一个团队找到。撰写于Journal of Experimental Medicine周报上的论文揭示，VISTA是倒数第闭环T细胞膜中间体的一种新型免疫闭环水分子，显然在自身免疫的演进以及乳癌免疫监视里面发挥抑制作用着抑制作用[3]。年初7月底，纽将近大学馆内容教授一个团队在The Journal of Immunology周报上撰写的一项研究工作并称，他们找到了PD-1H（之后被得出新结论也就是VISTA），且得出新结论，PD-1H在小鼠多种一个组织（有数脾脏、心脏、中枢神经系统、肺、脊柱、肿瘤、睾丸等）里面以及造血细胞膜外层广泛隐含[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）关的的研究工作撰写。两三年之前，思坦维在开发设计PD-1外用体的同时注目到了VISTA（PD-1H）这个免疫闭环水分子，并启动关的外用体的研制。然而，由于先之前一直未鉴定出新VISTA（PD-1H）的底物或深受体，针对该靶点的本品研制工作深受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学家们另据了一些关的的发展。例如，2018年9月底，来自R&D Systems公司的研究工作医护人员率先另据了VISTA（PD-1H）的底物——VSIG‐3，且得出新结论VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路抑止人类T细胞膜基本功能[5]。而2019年10月底，来自BMS的一个团队在一篇Nature论文里面揭示，VISTA（PD-1H）在酸适度pH情况下下（如微环境里面一样）选择适度地加入和抑止T细胞膜，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)残基抑制作用于其与粘附和共抑止深受体（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择素上皮细胞底物-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)紧密结合。研究工作还得出新结论，在酸适度环境下选择适度堵塞VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互抑制作用的外用体必定在体内逆转VISTA抑制作用于的抑止[6]。

除了这些找到，馆内容教授及其早先当年1月底在PNAS周报上撰写了一项最重要成果，揭示了人类VISTA(PD-1H)胞外域结晶（亮度1.9 Å），并重点项目研究工作了VISTA(PD-1H)外观上结构对其基本功能的贡献，这些找到对之后的本品研制不具备最重要指导意义[7]。

某种程度来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该就会越来越深受注目，且是一个有意思的靶点。之后半期研究工作显示，选择适度VISTA（PD-1H）的外用体紧密结合亚基相同显然就会带来完正因如此相反的两种结果，一种是抑制作用于VISTA（PD-1H）抑止免疫中间体，另一种是抑止VISTA（PD-1H）抑制作用于免疫中间体。对VISTA（PD-1H）底物或深受体的认识越来越清晰将适于后续的本品研制。究竟该靶点最终能不可无毒，要有所相同能否筛选出新“恰当的外用体”。尽管目之前这一教育领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）外用体既有治疗法自身免疫适度疾病的商业价值（补充：馆内容教授一个团队2019年12月底撰写在Science Translational Medicine上的一篇研究工作找到，给红斑狼疮建模小鼠注射PD-1H兴奋适度外用体后，小鼠不仅发病都只，眼部疾病也方才缓和[8]），也有外用的渴望，因此，是一个值得之后探索和再进一步的靶点。

关的论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

其所：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举例：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举例：Science）

3# 涎腺腺样刚毛适度癌里面cyclin+D1、p27、Ki67隐含的研究工作

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举例：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举例：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举例：ImmuNext）

7# 馆内容一个团队连发两文另据PD-1H抑止通路在自身免疫病里面的抑制作用